Μπορεί να έχουν περάσει περισσότερα από 2.000 χρόνια από το θάνατό του, η επιστημονική κοινότητα όμως συνεχίζει με αμείωτο ενδιαφέρον να ερευνά οτιδήποτε έχει σχέση με τον Μακεδόνα στρατηλάτη.

Αμερικανοί επιστήμονες που ασχολήθηκαν με τον θάνατό του διεξοδικά αναφέρουν πως οφειλόταν σε αλκοολική ηπατοπάθεια, δηλητηρίαση με αρσενικό ή στρυχνίνη, ηπατίτιδα, περιτονίτιδα, σαλμονέλωση, τραυματισμό και φλεγμονή.

Ο καθηγητής του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης Ρόμπιν Λέιν-Φοξ και σύμβουλος του Ολιβερ Στόουν σε θέματα ιστορίας της ταινίας του, αναφέρει πως δεν είναι γνωστά τα αίτια θανάτου του Αλέξανδρου.

Ο Δημήτρης Τσουτσούλης, Senior registrar του Νοσοκομείου Hammersmith του Λονδίνου, αποδίδει τον θάνατο πιθανότατα σε τυφοειδή πυρετό, σύμφωνα με αμερικανούς ερευνητές του Πανεπιστημίου του Μέριλαντ οι οποίοι διατύπωσαν τις απόψεις τους σε τεύχος της επιθεώρησης «New England Journal Medicin» στις 11 Ιουνίου 1998.

Το ενδεχόμενο δηλητηρίασης με στρυχνίνη που στην εποχή του ήταν άγνωστη, από τη γυναίκα του τη Ρωξάννη, ανήκουν στον χώρο της φαντασίας. Επίσης από την αρχαιότητα ακόμη υποστηρίχθηκε η άποψη ότι ο Αλέξανδρος δηλητηριάστηκε είτε από τον Μήδιο είτε από τον γιο του Αντίπατρου, τον Ιόλα, ο οποίος ήταν αρχιοινοχόος του. Ακόμη, ότι σε αυτή τη συνωμοσία έλαβε μέρος και ο Αντίπατρος και πως το δηλητήριο το έστειλε ο Αριστοτέλης, ο δάσκαλός του, επειδή φοβήθηκε για τον εαυτό του μετά την εκτέλεση του Καλλισθένη, που ήταν μαθητής του.

Ο καθηγητής Ιατρικής Νίκος Παπανικολάου αναφέρει ότι μετά από έρευνα πάνω στα συμπτώματα που προκάλεσαν τον θάνατο του Αλέξανδρου και με την πολύτιμη συμβολή του αείμνηστου καθηγητή της Χειρουργικής Χαράλαμπου Σμπαρούνη, οδηγήθηκε στην πιθανότερη αιτία που τον προκάλεσε.

Ο θάνατος δεν ήταν αιφνίδιος διότι τα συμπτώματα κράτησαν 14 ημέρες. Την πρώτη ημέρα, 31 Μαΐου 323 π.X., ύστερα από βαρύ φαγητό και οινοποσία, αισθάνθηκε έντονο πόνο στην κοιλιά και στον θώρακα, που τον ακολούθησε εμετός, ρίγος και πυρετός. Τη δεύτερη ημέρα αισθάνθηκε εξάντληση, που δεν τον δυσκόλεψε το βράδυ να φάει και να πιει. Ο πόνος στην κοιλιά συνεχίστηκε με αντανάκλαση στον ώμο. Ο πυρετός και το ρίγος εξακολούθησαν. Την τρίτη ημέρα ο πυρετός παρέμεινε υψηλός και συνοδεύτηκε από ιδρώτα, ρίγος και σωματική κατάπτωση. Την τέταρτη, πέμπτη, έκτη και έβδομη ημέρα η κατάσταση επιδεινώθηκε και ο άρρωστος δεν είχε καλή επικοινωνία. Την όγδοη έφτασε σε προκωματώδη κατάσταση που κράτησε ως τη δωδεκάτη ημέρα.

Παρ’ όλα αυτά όρισε διάδοχός του να είναι ο «κράτιστος». Τη δέκατη τρίτη ημέρα η αναπνοή του δυσχεραίνεται και τη δέκατη τέταρτη ημέρα, 13 Ιουνίου, πέθανε.

H συμπτωματολογία της πάθησης του βασιλιά της Μακεδονίας, με τα σημερινά δεδομένα της ιατρικής επιστήμης, οδηγεί στο συμπέρασμα ότι πέθανε από χολολιθίαση, η οποία του προκαλούσε συχνές κρίσεις.

Έτσι γίνεται φανερό ότι αυτή πρέπει να οδήγησε στον θάνατο τον Μέγα Αλέξανδρο γιατί της αρρώστιας προηγήθηκε βαρύ γεύμα και κατάχρηση οινοπνεύματος και γιατί η εξέλιξή της είχε την τυπική εικόνα της οξείας παγκρεατίτιδας, δηλαδή διαξιφιστικό πόνο στην κοιλιά με αντανάκλαση στον θώρακα, συνοδευόμενο από εμετό, ρίγος και πυρετό, κολλώδεις ιδρώτες, ωχρότητα, συγχυτική κατάσταση και παραλήρημα. Αιτία θανάτου επομένως η οξεία παγκρεατίτιδα.